Алкалоиды

Алкалоиды

АЛКАЛОИДЫ («подобные щелочам», от арабского alkali - щелочь), вещества растительного, а отчасти и животного происхождения, содержащие азот и обладающие щелочными или основными свойствами. Открытие алкалоидов в растениях (в нач. 19 в.) имело большое значение в истории химии, т. к. в то время считали, что растительные вещества существенно отличаются от животных веществ, между прочим, и тем, что они не содержат азота. Первыми были открыты алкалоиды опия, сначала в виде смеси кристаллических веществ (1803 г.), а затем был выделен и чистый морфин (1804 г.); вскоре после этого было установлено, что морфин, или морфий, обладает свойствами оснований, и была отмечена аналогия его соединений с соединениями аммиака. В 20-х годах прошлого века были открыты наркотин и два главных алкалоида челибухи, или рвотного ореха, - стрихнин и бруцин, алкалоиды коры хинного дерева - хинин и цинхонин, кофеин и мн. др.

Химическая природа алкалоидов. Понятие об алкалоидах как о классе химических веществ сильно изменилось с течением времени и теперь еще не является вполне определенным. По отношению к растительным алкалоидам, уже вскоре после их открытия, Либих предположил их химическое сходство с аммиаком, и все последующие исследования вполне подтвердили, что алкалоиды относятся к органическим производным аммиака, в громадном большинстве случаев - к классу аминов, а в более редких случаях - к амидам. Строение молекулы большинства алкалоидов долгое время оставалось неизвестным, и принадлежность веществ к алкалоидам определялась их растительным происхождением, содержанием азота, щелочными свойствами, значительной степенью сложности и, кроме того, целым рядом качественных реакций, которые и получили название «алкалоидных реакций». Эти реакции применяются и в настоящее время для открытия алкалоидов в растительных и животных препаратах.

К таким реакциям относится способность давать в водных растворах нерастворимые осадки с «алкалоидными реактивами», как, например, соединением йодистого калия с йодной ртутью (реактив Майера), соединением йодистого калия с йодистым висмутом (Драгендорф), соединением йодистого калия с йодистым кадмием (Марме), с фосфорновольфрамовой кислотой (Шейблер), с кремневольфрамовой кислотой (Бертран), с фосфорномолибденовой кислотой (Зонненштейн), таннином и др. Из этих осадков алкалоиды могут быть выделены гл. обр. обработкой едкими щелочами. Многие алкалоидные реактивы дают осадки также и с белковыми веществами, почему при испытании на алкалоиды белки д. б. предварительно удалены. Кроме того, алкалоиды осаждаются и многими реактивами, дающими обыкновенно осадки и с простейшими аминами. Из таких реактивов часто применяются галоидные соли тяжелых металлов и чаще всего хлорная ртуть, хлорное золото, хлорная платина, хлорный цинк, йодистый кадмий. Из полученных осадков двойных солей, после обработки сероводородом, м. б. получены алкалоиды в виде хлористоводородных солей. Часто применяется также пикриновая кислота и, в последнее время, пикролоновая кислота (реактив Кнорра), а также двухромовокислый калий и железистосинеродистый калий (желтая соль). Из последних осадков алкалоиды могут быть выделены щелочами. Для того, чтобы азотистое вещество причислить к алкалоидам, нельзя довольствоваться одной «алкалоидной реакцией», но необходимо, чтобы оно давало ряд их. Для открытия отдельных алкалоидов имеется целый ряд цветных реакций, а также хорошо разработан ряд микрохимических реакций для открытия большинства наиболее известных алкалоидов.

Позднее, когда строение молекулы многих алкалоидов сделалось известным и начались синтетические работы в этой области (в 80-х годах прошлого века), возник вопрос о необходимости дать классу алкалоидов точное химическое определение, по принципам рациональной систематики органических веществ. В 1880 г. выдающийся исследователь, химик Кениге, предложил относить к алкалоидам растительные основания, являющиеся производными пиридина. Это определение в течение некоторого времени было общепринятым, т. к. строение молекул многих алкалоидов подходило под него, хотя оно исключало из класса алкалоидов такие типичные вещества, как кофеин, теобромин, пилокарпин и мн. др. Позднее для ряда алкалоидов была установлена принадлежность к другим классам азотистых гетероциклических соединений, кроме класса пиридина, особенно к классам производных пиррола, индола, имидазола или глиоксалина, пиримидина и др. Кроме того, оказалось, что и ряд веществ животного происхождения по реакциям очень близок к растительным алкалоидам. Поэтому под названием алкалоиды стали объединять все вещества как растительного, так и животного происхождения, относящиеся к ряду гетероциклических азотистых соединений. Наконец, в самое последнее время химики пришли к заключению, что и ряд природных оснований жирного и ароматического ряда не отличается ни по способности давать алкалоидные реакции, ни по иным свойствам от типических алкалоидов. Поэтому в настоящий момент большинство химиков относит к алкалоидам все азотистые основания органического происхождения, за исключением белковых веществ и непосредственных продуктов их гидролитического расщепления (мочевина, аминокислоты, полипептиды). Для алкалоидов более простого состава было предложено название протоалкалоидов. Новейшее определение алкалоидов еще далеко не является общепринятым; в сочинениях об алкалоидах часто исключаются протоалкалоиды, а иногда не включаются не только алкалоиды жирного и ароматического рядов, но и некоторые алкалоиды, относящиеся к разным группам гетероциклических соединений, в том числе алкалоиды группы пурина. Очень часто также исключаются алкалоиды животного происхождения. В основу дальнейшего изложения положено новейшее широкое определение класса алкалоидов.

Нахождение алкалоидов. Наибольшее количество алкалоидов - растительного происхождения. Особенно богаты ими некоторые семейства двудольных, как, например, Арoсуnaceae, Рараveraceae, Papilionaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae, Solanaceae и некоторые роды семейства Compositae. Из однодольных растений алкалоиды найдены только в семействе Liliaceae; очень редко находятся алкалоиды в голосемянных растениях (эфедрин) и лишь в виде исключения - в тайнобрачных (мускарин и др.). Совершенно не найдены алкалоиды в больших семействах двудольных Labiatae, Rosaceae и однодольных Orchideae. Алкалоиды могут находиться во всевозможных частях растений. По-видимому, они образуются преимущественно в местах наиболее сильного роста, но затем переносятся и откладываются в других частях растения. Чаще всего они находятся в листьях, плодах и семенах, довольно часто в цветах и корнях, у древесных растений также в коре. Большей частью алкалоиды содержатся не в свободном виде, но в виде солей органических, реже - минеральных кислот. Особенно часто встречаются соли кислот щавелевой, яблочной, янтарной, лимонной, а также дубильных кислот. Некоторым растениям свойственны специфические для них кислоты: хинная, меконовая (опий), аконитовая, вератровая, хелидоновая. Редко в растениях находится только один алкалоид; обыкновенно же в них содержится группа алкалоидов, почти всегда находящихся в тесном химическом родстве, с преобладанием одного или нескольких из них. Происхождение алкалоидов в растениях и значение их для жизни мало выяснены. Весьма вероятно, что это - продукты изменения некоторых составных частей белков (аминокислот), являющихся лишним материалом при построении необходимых для растения веществ. Некоторые алкалоиды группы пурина (ксантин, гипоксантин, аденин) являются важными составными частями клеточных ядер животных и растительных организмов. Алкалоиды надпочечных желез, адреналин, является гормоном, т. е. регулятором физиологических процессов.

Получение алкалоидов. С целью выделения алкалоидов и получения их в чистом виде из растительного или животного материала (где они содержатся в количествах, редко превышающих 2%, а иногда лишь в сотых долях % и даже менее), в лабораториях и в технике этот материал в измельченном виде подвергают экстракции водой или спиртом, иногда с кислотой, причем в раствор переходят соли алкалоидов, или же по прибавлении щелочи (аммиака, соды, извести и пр.), причем в раствор переходят свободные алкалоиды, экстрагируют их бензолом, эфиром, бензином и т. п. растворителями. После испарения или отгонки растворителей нечистые продукты экстракции, содержащие алкалоиды, подвергаются специальным методам разделения и очистки. Летучие алкалоиды иногда отгоняют с водяным паром после прибавления щелочи.

Физические свойства. Среди алкалоидов имеются и простейшие газообразные вещества (метиламин, триметиламин) и жидкие (кониин, ареколин, никотин, пирролидин, гигрин, спартеин), большая же часть их является кристаллическими веществами. Лишь немногие, преимущественно простейшие, хорошо растворимы в воде, большая часть растворима в спирте, часто - в эфире, бензоле и других органических растворителях. Почти всегда в воде хорошо растворимы соли обыкновенных минеральных кислот. Растворы часто горького вкуса; жидкие алкалоиды имеют б. ч. жгучий вкус. Лишь немногие алкалоиды окрашены (нирберберин - в желтый, сангвинорин - в красный цвет). Многие сложные алкалоиды вращают плоскость поляризации. Из невращающих лишь немногие (атропин, лауданин и др.) содержат асимметрический атом углерода и являются рацемическими соединениями. Быть может, они не природные алкалоиды, а продукты рацемизации при процессах их добывания и очистки.

Химические свойства. Алкалоиды редко состоят только из углерода, водорода и азота (кониин, никотин, спартеин и многие протоалкалоиды). Большая часть содержит и кислород, а в редких случаях и серу. В большинстве случаев алкалоиды имеют щелочную реакцию, редкие нейтральны (бетаины, папаверин, кофеин, пиперин и др.). Некоторые, как кокаин, морфин, пилокарпин, кофеин и пр., растворяется в едких щелочах. Большая часть алкалоидов является третичными аминами, причем очень часто при атоме азота находится метильная группа; очень редки первичные амины (кроме простейших: путресцин, тирамин, аденин), несколько чаще вторичные амины (пирролидин, кониин, эфедрин и др.). Очень редки среди алкалоидов амиды кислот (пиперин). Своеобразная группа алкалоидов - бетаины (бетаин, стахгидрин и др.), т. е. внутренние соли четвертичных аммониевых оснований, - весьма распространена в растительном мире. Из кислородных групп сравнительно редко в алкалоидах содержится альдегидная группа (пельтьерин), чаще - кетонная группа (гигрин, нарцеин и др.); карбоксильная группа редко находится в свободном состоянии (арекаидин, нарцеин), гораздо чаще - в виде сложных эфиров, особенно часто метиловых, а также в виде лактонов (пилокарпин, гидрастин, наркотин) и бетаинов. Но особенно часто встречается в алкалоидах гидроксильная группа как алкогольная, так и фенольная (например, в морфине). Простые эфиры почти всегда содержатся в виде метоксильной группы (СН3∙O); сравнительно часто встречаются метиленовые эфиры с группой

alkaloidy 1

По принципам научной классификации органических веществ класс алкалоидов можно разделить на следующие группы:

I. Группа алкалоидов жирного ряда. Важнейшие представители их:  метиламин CH3∙NH2 в растениях Mercurialis, Calamus и других; триметиламин (CH3)3N в Chenopodium vulvaria, Arnica montana, в мухоморе и др.; изоамиламин (СН3)2:CH∙CH2∙CH2∙NH2 в табаке и в каменном грибе; путресцин NH2∙СН2∙СН2∙СН2∙СН2∙NH2 в каменном орехе, дурмане, спорынье; тетраметилпутресцин в Hyoscyamus muticus; гуанидин C∙NH:(NH2)2 в свекловице, бобах и пр. Особенно важными в этой группе являются родственные друг другу четвертичные аммониевые основания: холин CH2OH∙CH2∙N(CH3)3∙OH, чрезвычайно распространенный в животных и растениях; бетаин

Бетаин

очень распространенный в растительном мире, а также в экстракте от крабов и некоторых слизняков, и мускарин C5H153 - ядовитое вещество мухомора и других ядовитых грибов, находящееся также в индийской конопле. Сюда же относятся алкалоиды семян горчицы синапин C16H25NO6 и содержащий серу синальбин C30H42N2S2O15.

 II. Группа ароматических аминов. Сюда относятся душистые амины померанцев и туберозы, метиловые эфиры антраниловой кислоты

Метиловые эфиры антраниловой кислоты

и метилантраниловой кислоты

Метиловые эфиры метилантраниловой кислоты

но в особенности важны кровоостанавливающие алкалоиды группы фенилэтиламина: сам фенилэтиламин

Фенилэтиламин

и тирамин

Тирамин

в спорынье и наиболее важный алкалоид этой группы адреналин

Адреналин

из надпочечных желез животных; сюда же относится действующее начало солода горденин

Горденин

применяемый при кишечных заболеваниях, и эфедрин

Эфедрин

из Ephedra vulgaris (Кузьмичева трава); из алкалоида опия - нарцеин

Алкалоид опия - нарцеин

III. Группа пиррола. Кроме протоалкалоида пирролидина (I) (табак, опий), весьма распространен в растениях бетаин стахгидрин (II). Сюда же относится жидкий алкалоид листьев кока - гигрин (III).

Группа пиррола

IV. Группа индола, куда относятся ядовитые алкалоиды челибухи, или рвотного ореха (Nux vomica) - стрихнин C21H22N2О2 и бруцин C23H26N2О4. Строение этих алкалоидов мало известно. Стрихнин применяется в медицине в виде солей, например, азотнокислый стрихнин - средство, стимулирующее деятельность нервов и мышц. Бруцин является реактивом на азотную кислоту. К этой же группе относится суживающий зрачок алкалоид калабарских бобов физостигмин, или эзерин, C15H21N3О2.

V. Группа пиридина: никотиновая кислота

Никотиновая кислот

в рисовых отрубях и ее производное - весьма распространенный в растительном царстве тригонеллин

Тригонеллин 

Алкалоид перца - пиперин (I) является амидом пиперидина и пипериновой кислоты; алкалоид семян клещевины - рицинин (II); алкалоид ореха бетель (Areca catechu) - арекаидин (III) и ареколин (IV). К этой же группе относится кониин, или d-пропилпиперидин (V), действующее начало болиголова, с группой сопутствующих алкалоидов (коницеины C8H15N, конгидрины C18H17NO и пр.). Одновременно пиридиновое и пирролидиновое кольца содержат алкалоиды табака: никотин (VI) C10H14N2 (сильный сердечный яд) и его спутники - никотеин и никотеллин. Более сложные комбинации пиридинового и пиррольного колец содержат: алкалоиды дурмана, белены, белладоны и мандрагоры и др., стереоизомеры - 1-гиосциамин и его рацемическое соединение - атропин (VII).

Группа пиридина

Группа пиридина

Группа пиридина

Группа пиридина

Этот алкалоид является сильным ядом и применяется в медицине, обыкновенно в виде сернокислого атропина. Он действует на центральную нервную систему, понижает действие слюнных и других желез и обладает способностью расширять зрачок. Спутник гиосциамина и атропина и родственный им скополамин C17H214 также находят применение в медицине, в виде бромистоводородной соли. Алкалоид листьев кока - кокаин (VIII) находит применение в медицине как местное анестезирующее средство. Спутниками его являются α и β-труксиллины, циннамилкокаин и их производные: экгонин (IX) и бензоилэкгонин, которые находятся и в самых листьях кока, вероятно, как продукты превращения кокаина; из экгонина синтетически получают кокаин.

VI. Группа хинолина. К простейшим соединениям этой группы относится большое количество алкалоидов, строение которых было установлено недавно, частью открытых в последние годы. Сюда, например, относятся эхинопсин (I) или метоксихинолин и цитизин (II).

Группа хинолина

Группа хинолина

Но особенно важными являются алкалоиды хинной корки - цинхонин (III) C19H22N2О и хинин (IV) C20H24N2O2. Хинная корка получается из произрастающих главным образом в Боливии и Перу разных видов древесной породы Cinchona. В ней содержится до 3% хинина и до 2%% цинхонина; кроме того, в ней находятся стереоизомерные хинину - хинидин (конхинин) и цинхонину - цинхонидин; помимо того, в ней находится изомерный хинину хиницин (хинотоксин), а также содержащие на 2 атома водорода больше - гидрохинин и гидроцинхонин (цинхотин), строение которых отличается от главных алкалоидов хинной корки тем, что вместо группы СН:СН2 (винил) в них содержится группа СН2∙СН3 (этил). Купреин отличается от хинина тем, что вместо метоксильной группы (СН3О) в нем находится фенольный гидроксил (НО). В молекулах всех алкалоидов хинной корки содержится, кроме ядра хинолина, также «хинуклидиновое ядро», являющееся сочетанием двух пиридиновых колец. Хинин применяется в медицине в виде солей, отличающихся чрезвычайно горьким вкусом, как жаропонижающее средство и особенно как специфическое средство против малярии. Для той же цели применяются и некоторые простейшие продукты превращения хинина, например, эйхинин, получающийся действием на хинин хлоругольного эфира. Из гидрохинина рядом превращений получают эйкупин, или изоамилгидрокупреин, и вуцин, или изооктилгидрокупреин; первый является прекрасным дезинфицирующим для ран, второй - местным анестезирующим, действующим сильнее кокаина.

VII. Группа изохинолина, весьма многочисленная, содержит важные практически алкалоиды. Сюда относятся многие алкалоиды опия, как папаверин (I) и наркотин (II), строение которых вполне известно.

Группа изохинолина

Группа изохинолина

Очень близки к последнему алкалоиду желтокорняка (Hydrastis canadensis) гидрастин (III) и алкалоид хохлатки (Corydalis cava) коридалин C22H274 и корибульбин C21H264. Весьма распространен в растениях желтый алкалоид берберин, найденный впервые в барбарисе (IV).

Окислением наркотина и гидрастина получают котарнин и гидрастинин, применяемые в виде хлористых солей как кровоостанавливающее средство (хлоркотарнин называют стиптицином). Не вполне установлено строение молекул следующих алкалоидов этой группы, являющихся важнейшими алкалоидами опия: морфина C17H19NO3, кодеина C18H21NO3 и тебаина C19H213, находящихся в близком отношении к ароматическому углеводороду фенантрену. Морфин содержит одну алкогольную и одну фенольную гидроксильную труппу, почему он растворяется в едких щелочах; кодеин является метиловым эфиром морфина, нерастворимым в щелочах; тебаин содержит две метоксильных группы вместо двух гидроксилов морфина и, кроме того, содержит этиленовую связь. Кодеин приготовляется также и искусственно из морфина метилированием. В медицине применяются также приготовляемые из морфина этилморфин, или дионин, и диацетилморфин, или героин. При нагревании морфина с соляной кислотой последний теряет молекулу воды и превращается в апоморфин, применяемый в медицине как рвотное и отхаркивающее средство. В медицине применяется также смесь алкалоидов опия в виде хлористоводородных солей, под названием пантопон.

VIII. Группа имидазола. Весьма распространен как в растительном, так и в животном царстве аллантоин (I);

Группа имидазола

Группа имидазола

в спорынье находятся кровоостанавливающий гистамин (имидазолилэтиламин) (II) и эрготионин C9H17N3O3S; в медицине применяется вызывающий сильное выделение слюны и пота пилокарпин (из Folia jaborandi), для которого весьма вероятна структурная формула (III).

IX. Группа пурина, обладающего сочетанием колец имидазола и пиримидина (I). Весьма распространены и в растениях, и в животных входящие в состав нуклеиновых веществ клеточных ядер ксантин (2, 6-диоксипурин) C5H4N4О2, гипоксантин (6-оксипурин) C5H4N4О и аденин (6-аминопурин) C5H5N5.

Группа пурина

Практически очень важны алкалоиды чая, кофе и какао - теобромин (3,7-диметилксантин) C7H8N4O2, теофиллин (1,3-диметилксантин) C7H8N4O2 и особенно кофеин (1,3,7-триметилксантин) C8H10N4O2. Последний применяется в медицине как средство, поддерживающее сердечную деятельность, и добывается из чайных отбросов и кофейных бобов, а частью готовится синтетически из мочевой кислоты. Теофиллин и теобромин, применяемые в качестве мочегонных, в технике приготовляются синтетически, а теобромин извлекается также из отбросов какао. К этой же группе алкалоидов можно отнести и мочевую кислоту (2,6,8-триоксипурин), являющуюся одним из важнейших конечных продуктов обмена азотистых веществ в животных организмах и приготовляемую в технике из гуано.

X. Группа алкалоидов неизвестного строения. Таковы: аконитин C24H47NO11 - из аконита (Aconitum napellus); вератрин C32H499 - из семян сабадиллы; иохимбин C22H30N2O4 - из Corynanthe johymbe, возбуждающий половые органы; соланины - из картофеля и других пасленовых; эметин C30H44N2O4 - из корня ипекакуаны, действующий как рвотное и кровоостанавливающее; эрготоксин C35H41N5О6 и эрготамин C33H35N5О5 - главные действующие вещества физиологических свойств спорыньи; курарин - действующее начало кураре.

Синтез алкалоидов. Синтетические работы в области алкалоидов начались уже давно. Вначале удалось произвести лишь т. н. «частичный синтез», т. е. получение алкалоидов из менее сложных продуктов распада их молекул, иногда получаемых искусственно из родственных малоценных алкалоидов. Таковы синтезы пиперина и пиперидина из пипериновой кислоты, атропина из тропина и троповой кислоты и ряд др. Некоторые синтезы этого рода приобрели практическое значение; таков, например, синтез кокаина из побочных алкалоидов листьев кока, которые при омылении дают экгонин, являющийся продуктом омыления и самого кокаина. Из экгонина этерификацией метиловым спиртом получают метиловый эфир экгонина, а из последнего действием бензойного ангидрида или хлористого бензоила получают и самый кокаин. Чтобы произвести «полный синтез» алкалоидов необходимо искусственно получить из элементов продукты распада их молекул, из которых производится «частичный синтез». Первым синтезом сложного природного алкалоида был синтез кониина (Ладенбург, 1886 г.). Позднее был произведен лабораторный синтез многих алкалоидов. Таковы знаменитые синтезы никотина (алкалоид Пикте, 1900 г.), кофеина, теобромина и теофиллина (Э. Фишер, 1899 г.), атропина (1903 г.) и кокаина (1923 г.), произведенные Вильштеттером. Из сложных алкалоидов синтезированы также папаверин и ряд более редких алкалоидов опия, гидрастин и некоторые др. Близок к окончанию и синтез цинхонина и хинина, для которых произведены «частичные синтезы». Техническое получение алкалоидов путем полного синтеза во многих случаях представило значительные затруднения. Этим путем получаются кофеин, теобромин, теофиллин; адреналин готовят технически из пирокатехина, хлоруксусной кислоты и метиламина; синтетически получаются также гидрастинин и ареколин. Многие вещества, полученные синтетическим путем из алкалоидов, находят применение в медицине, иногда очень важное.

Производство алкалоидов. Некоторые алкалоиды получаются в технике из природных материалов в чистом виде или в виде солей, а отчасти применяются как исходные материалы для синтезов близких к ним веществ, т. н. «производных» алкалоидов. Производство алкалоидов, небольшое по абсолютному количеству добываемых веществ, является довольно значительным по их стоимости. Германия, занимавшая в довоенное время в производстве алкалоидов исключительное положение, в 1910 г. ввезла 37000 кг алкалоидов на сумму около 2800000 р., а вывезла 80000 кг алкалоидов, на сумму около 6000000 р. По количеству алкалоидов, добываемых из растительного сырья, первое место занимают алкалоиды хинной коры и алкалоиды чая, кофе и какао, затем алкалоиды опия, алкалоиды кока, алкалоиды пасленовых, алкалоиды рвотного ореха и пр.

Алкалоиды хинной коры. Применяемая для фабрикации алкалоидов кора древесных растений родов Cinchona и Remija (семейство Rubiaceae) привозится из Южной Америки (Перу, Чили), где хинные деревья растут в диком состоянии, а также из Индии и с южных островов Азии, особенно с острова Явы, плантации которой в последние годы сделались мировым источником хинной коры. «Фабричная кора» должна содержать не менее 2% хинина, иногда же содержит более 10%. Для добывания алкалоидов сухая кора, растертая в мелкий порошок, смешивается с гашеной известью и водой и экстрагируется, при перемешивании, парафиновым маслом. Из отстоявшегося и отделенного углеводородного раствора алкалоиды извлекаются разведенной серной кислотой. После нейтрализации избытка кислоты щелочью выпадает сырая сернокислая соль хинина, которую сразу очищают кристаллизацией из горячей воды, или же предварительно превращают в кислую соль прибавлением серной кислоты; последнюю кристаллизуют из воды и снова прибавлением соды превращают в среднюю соль. Из солей аммиаком осаждается основание, из которого готовят другие соли хинина. В медицине применяют, кроме сернокислых солей, также хлористоводородные (среднюю и кислую), бромистоводородные, соль валериановой кислоты и соединение с таннином (дубильнокислая соль). Из маточных растворов сернокислого хинина прибавлением сегнетовой соли осаждают виннокислую соль цинхонидина, а затем прибавлением йодистого калия осаждают йодистоводородную соль хинидина (конхинин). Из маточных растворов известковым молоком или едким натром осаждают смесь других алкалоидов, из которых главным является цинхонин, экстрагируемый горячим спиртом. Очищенная животным углем в виде хлористоводородных солей и осажденная затем аммиаком смесь алкалоидов из маточных растворов находит применение в медицине под названием хиноидина. Из особых сортов хинной коры выделяют и другие побочные алкалоиды, например, купреин, гидрохинин и др. Из производных хинина находит применение не имеющий горького вкуса эйхинин (продукт действия на хинин хлоругольного эфира), а также получаемые из купреина оптохин (этилгидрокупреин), эйкупин и вуцин.

Алкалоиды чая, кофе и какао. Важнейший из этих алкалоидов кофеин добывается из чайных отбросов (чайная пыль и пр.) экстракцией водой с прибавлением гашеной извести или магнезии, упариванием растворов в вакууме и дальнейшей очисткой путем кристаллизации из воды или бензола. В чае содержится до 5% кофеина. Также можно получить кофеин из т. н. парагвайского чая, или мате (в среднем 2% кофеина). Некоторое количество кофеина получают также экстракцией при помощи бензола или другими органическими растворителями из предварительно распаренных кофейных зерен (1,2% кофеина). Остающиеся зерна с малым содержанием кофеина применяют для приготовления «безвредного» кофе. В настоящее время очень большое количество кофеина приготовляют синтетически по способу немецкой фирмы Берингер, причем исходным материалом является мочевая кислота, добываемая из гуано. Теобромин получается из отбросов бобов какао (в бобах - до 1,6%, в шелухе - 0,2%) экстракцией 80%-ным спиртом после удаления масла и прибавления извести. Однако большая часть теобромина приготовляется теперь синтетически по способу Траубе, для которого начальными продуктами являются циануксусная кислота и метилмочевина. Теобромин может служить исходным продуктом для получения кофеина при дороговизне обычного сырья для последнего, как, например, во время прошлой войны и отчасти после нее. Почти исключительно синтетически, из циануксусной кислоты и диметилмочевины, приготовляется находящийся в какао и чае в ничтожном количестве алкалоид теофелин.

Алкалоиды опия. Для добывания алкалоидов опия применяют опий турецкий, персидский, индийский и китайский, а в СССР - туркестанский. Извлекают, кроме важнейшего алкалоида, морфина, также кодеин, паркотин, папаверин, тебаин и иногда нарцеин. На заводах применяются не только богатые морфином сорта опия (10% и более), но и бедные. Измельченный в порошок или (если он имеет густую консистенцию) разболтанный в воде опий экстрагируется повторно холодной или теплой водой. Экстрагируются все алкалоиды, за исключением большей части наркотина. По старому, но и теперь часто применяемому, лишь с небольшими изменениями, способу Грегори к экстракту прибавляют хлористого кальция, отфильтровывают нерастворимые кальциевые соли меконовой, молочной и серной кислот вместе со значительной частью смол и фильтрат сгущают в вакууме. После охлаждения при стоянии выпадает смесь хлористоводородных солей морфина и кодеина (соль Грегори), из которой при перекристаллизации получается чистая соль морфия, а из маточных растворов последней, по прибавлении аммиака и отфильтровании остатков морфия, экстрагируют бензолом кодеин, перекристаллизовываемый из горячего бензола. Маточные растворы после выделения соли Грегори разбавляют водой, причем выделяются смолы. При прибавлении затем к фильтрату избытка аммиака оседают наркотин,  тебаин и большая часть папаверина. При растирании осадка с крепким едким кали и разбавлении водой тебаин и папаверин переходят в раствор. Из щелочного раствора после нейтрализации уксусной кислотой осаждают папаверин уксуснокислым свинцом, а по удалении избытка свинца сероводородом или серной кислотой аммиак осаждает тебаин. Наркотин извлекают бензолом из высушенного остатка, а также из высушенных остатков водной экстракции опия. Остаток папаверина из маточных растворов алкалоидов также м. б. осажден уксуснокислым свинцом; по удалении же избытка свинца сероводородом, прибавлении аммиака и упаривании, при стоянии выкристаллизовывается прежде всего нарцеин, а в остатке получаются остальные алкалоиды, могущие быть выделенными для научных целей специальными методами. Из множества других методов, описанных в литературе и в патентах, заслуживает внимания применяемый в СССР, разработанный химиками Московского высшего технического училища во время войны, запатентованный позднее одним из них (Пацуковым) спиртово-аммиачный метод. По этому методу, упаренная в вакууме водная вытяжка, разбавленная равным объемом спирта, осаждается аммиаком. При этом смолы остаются в растворе и осаждается морфин, содержащий примесь наркотина, экстрагируемого после высушивания бензолом. Русскими химиками разработаны методы для выделения из маточных растворов остатков морфина, а также кодеина, папаверина и тебаина. Кодеин приготовляется также в больших количествах из морфия синтетически действием на щелочные растворы морфия метилирующих средств (хлористого метила, метил сульфата, метиловых эфиров ароматических сульфокислот, основания триметилфениламмония и пр.). Из производных морфия в больших количествах готовятся также этилморфин, или дионин, и диацетилморфин, или героин. Нагреванием морфина с крепкой соляной кислотой под давлением приготовляют апоморфин (рвотное и слизеотделяющее). Наркотин применяется в чистом виде и в виде солей лишь в небольшом количестве. При окислении наркотина азотной кислотой получается котарнин, хлористоводородная соль которого применяется в довольно значительных количествах под названием стиптицина (кровоостанавливающее). Из тебаина окислением и последующим восстановлением приготовляют эйкодал (болеутоляющее и наркотическое). Кроме чистых алкалоидов опия, довольно значительное применение (болеутоляющее и при болезнях кишечника) находит смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия (50% соли морфина), называемая пантопоном. В 1922 г. были произведены следующие количества алкалоидов опия: Германия - 7400 кг, Англия - 4190 кг, США - 500 кг, Швейцария - 3000 кг, Япония - 2000 кг. В настоящее время опийные алкалоиды готовятся также во Франции и СССР.

Алкалоиды листьев кока. Кустарник Егуthroxylon coca растет в диком состоянии в Южной Америке (Перу, Боливия), откуда исключительно получались раньше листья кока. В последнее время были разведены большие плантации Егуthroxylon coca на южно-азиатских островах, особенно на Яве, а также на Цейлоне. Содержание кокаина колеблется у разных разновидностей растения от 0,7 до 2,5%, а равно сильно колеблется и содержание побочных алкалоидов (гигрин, циниамилкокаин, труксиллины, тропококаин). В листьях Е. truxillense с острова Явы очень мало кокаина, но зато очень много циниамилкокаина и труксиллинов. В Южной Америке листья кока перерабатываются на сырой кокаин, содержащий от 75 до 90% кокаина. Производится это экстракцией порошка сухих листьев фракциями нефтяных погонов с температурой кипения 200—250°, с прибавлением соды. Из раствора в углеводородах алкалоиды извлекают разведенной соляной кислотой и осаждают снова щелочами сырой кокаин, представляющий смесь алкалоидов. Очистка кокаина производится на заводах в Европе. Способы очистки держатся заводами в секрете. В СССР очистка производится следующим образом (по Чичибабину и Кацнельсону). Сырой кокаин перекристаллизовывают из спирта; очищенный кристаллизацией кокаин превращают в хлористоводородную или сернокислую соль точной нейтрализацией и окончательно очищают от примеси побочных алкалоидов, обрабатывая в водных растворах окислителями. Маточные растворы, содержащие остаток кокаина и все побочные алкалоиды, служат для синтеза кокаина. При выпаривании их с крепкой соляной кислотой, как кокаин, так и циниамилкокаин и труксиллины омыляются, образуя соль экгонина. Последний превращают сначала в метиловый эфир, а затем действием хлористого бензоила - в кокаин. Аалкалоиды из листьев яванского Е. truxillense, почти не содержащих кокаина, сразу перерабатывается на экгонин, и кокаин готовится из него исключительно синтетически.

Атропин приготовляют из ряда растений семейства пасленовых (Solanaceae), преимущественно из красавки, Atropa belladonna (содержит алкалоидов 0,4—1%), и зрелых семян дурмана, Datura stramonium (алкалоидов 0,2—0,45%), а также из корней разных видов мандрагоры, Scopolia (алкалоидов 0,4—0,5%). Возделываемая культурно, красавка собирается во время цветения, растирается на мельнице, и сок ее отжимается или центрифугируется, после чего нагреванием до 80° осаждаются белки и после прибавления щелочи алкалоиды извлекаются хлороформом. После отгонки хлороформа из остатка снова извлекают алкалоиды точной нейтрализацией серной кислотой. Из раствора поташом осаждают атропин, очищаемый кристаллизацией из спирта. В медицине обыкновенно применяют чистую сернокислую соль. В других растениях обыкновенно содержится не атропин, но его оптически деятельная форма - 1-гиосциамин. В СССР гиосциамин извлекают из семян дурмана. Семена сначала экстрагируют спиртом; после отгонки спирта извлекают из остатка алкалоиды точной нейтрализацией серной кислотой, и из сернокислого раствора, при осторожном прибавлении поташа, сначала оседают смолы, а затем гиосциамин, кристаллизуемый из спирта или бензола. Гиосциамин при стоянии в растворах с небольшим количеством едкой щелочи превращается в атропин (рацемизация). Из маточных растворов гиосциамина или атропина при обработке бромистоводородной кислотой в спиртовом растворе получают бромистоводородную соль скополамина (гиосцина), в последние годы применяемую в значительных количествах в медицине.

Алкалоиды рвотного ореха, растения Strychnos nux vomica (рвотный орех) из Ост-Индии и Strychnos ignatievi (бобы Игнатьева) с Филиппинских островов. Содержание алкалоидов - 2—3%. Плоды кипятят с водой и размалывают; из полученной кашицы алкалоиды извлекают водным спиртом; осаждают примеси уксуснокислым свинцом; избыток свинца удаляют сероводородом, после чего алкалоиды осаждают щелочами и кристаллизуют из спирта. Сначала кристаллизуется стрихнин, очищаемый новой кристаллизацией из спирта в присутствии животного угля. Бруцин, не находящий достаточного применения, получают из маточных растворов кристаллизацией щавелевокислых солей.

Производство алкалоидов в СССР. Производство алкалоидов в России началось в 1915 г., когда в связи с недостатком медикаментов, автором этой статьи, совместно с В. М. Родионовым, Н. Г. Пацуковым и рядом др. сотрудников, после лабораторной разработки, было организовано в лаборатории Московского высш. технич. училища производство из конфискованного таможнями опия сначала морфия, а затем и кодеина. Вскоре было налажено и синтетическое получение кодеина, а также получение стиптицина из наркотина. За два года (1916 и 1917 годы) в «Мастерской медикаментов МВТУ» было переработано около 20000 кг опия. Там же было начато небольшое производство атропина из семян дурмана и разработаны методы получения кофеина из чайной пыли и теобромина из шелухи какао. Позднее (в 1917 г.) был организован первый алкалоидный завод, из которого производство перешло впоследствии на завод № 14 Госмедторгпрома. В 1917 г. автором этой статьи и М. М. Кацнельсоном был разработан метод очистки сырого кокаина и переработано 100 кг сырого кокаина на небольшом частном заводе. В настоящее время (1927 г.) на том же заводе № 14 в Москве организовано и производство кокаина. Экстракция опия производится также на Чимкентском заводе Сантонинтреста. В 1925/26 г. были получены следующие количества алкалоидов: героина и его солей 49 кг, дионина 378 кг, кодеина и его солей 1 965 кг, морфина солянокислого 472 кг, пантопона 72 кг, папаверина 2 кг, гиосциамина 6 кг, стиптицина 4 кг. За первое полугодие 1926/27 г. получено: атропина 4 кг, героина 12 кг, гиосциамина 5 кг, кодеина и его солей 1199 кг, кокаина солянокислого 77 кг, морфина солянокислого 192 кг, пантопона 70 кг, папаверина 10 кг, скополамина 1 кг, стиптицина 17 кг.

 

Источник: Мартенс. Техническая энциклопедия. Том 1 - 1927 г.